DNA-mikromatriser kan teste aktiviteten til titusenvis av gener samtidig. I samarbeid med amerikanske forskere ved Stanford-universitetet har forskere ved Radiumhospitalet og Haukeland sykehus brukt denne teknologien til å kartlegge over 9000 gener i brystkreftsvulster.
- Med mikromatriser kan vi studere hvilke gener i svulsten som er aktive. For eksempel om vekststimulerende gener er overaktive eller om veksthemmende gener er skrudd av, forteller kreftforsker Anne-Lise Børresen-Dale ved Radiumhospitalet.
Biokjemikeren og forskergruppa hun leder ved Avdeling for genetikk har med brystkreftstudien satt norsk medisinsk forskning på verdenskartet. Studien har blant annet prydet forsiden av tidsskriftet Nature, og blitt omtalt i Science og Lancet.
Svulstens fingeravtrykk
Brystkreft er vår vanligste kreftform. Hvert år får over 2300 kvinner denne diagnosen i Norge. Kreft skyldes skader i arvestoffet DNA i én eller flere celler. DNA-skadene setter cellenes kontrollmekanismer ut av funksjon. Nye typer celler oppstår og kan dele seg i det uendelige.
Mikromatriseteknologi har gitt forskerne mulighet til effektivt å identifisere hvilke gener som skades, og hvordan genskaden endrer aktivitet og kopitall (vektsttakt) i kreftcellen og eventuelt påvirker andre gener.
- Materialet vårt er unikt, blant annet fordi vi har svulstprøver tatt før og etter behandling med cellegift (kjemoterapi). Dermed har vi kunnet karakterisere svulstene ut fra deres iboende genetiske egenskaper, samt studere respons på behandling, forteller Børresen-Dale.
Ny behandling
Brystkreft er en svært heterogen sykdom: Hver enkelt svulst har et unikt genportrett, som igjen spiller sammen med pasientens særegne genetiske profil. Dette har så langt komplisert mulighetene til å forutse sykdomsforløp, evne til spredning og respons på behandling. Mikromatriseteknologien bidrar til å identifisere avgjørende genetiske markører - i svulster så vel som i ulike pasienters genetiske profil.
Målet er at denne kunnskapen i fremtiden kan brukes til å utvikle tidlig diagnostikk, nye medikamenter og skreddersydd behandling, eksempelvis genterapi.
- Vi visste at det ville være stor forskjell på svulstene. Men vi ante ikke at forskjellene i genuttrykket er så stort, forteller Børresen-Dale.
Forskerne har så langt identifisert fem undergrupper av pasienter ut fra genaktivitetsmønstre. - Våre funn kan få stor betydning for optimal terapi. Trolig vil resultatene lede til nye diagnostiske tester for å påvise brystkreft, sier professor i biokjemi, Dr. Patrick O. Brown, ved Stanford University School of Medicine.
Norsk håndarbeid
Genteknologi og automatisering av analysemetodene har radikalt endret arbeidsdagen i forskningslaboratoriene. - Analysemaskinene produserer flere og flere resultater. Jobben dreier seg stadig mer om etterbehandling av data og tolkning av resultater enn av håndarbeid i laben, forteller overbioingeniør Gry Geitvik ved Avdeling for genetikk på Radiumhospitalet.
Imidlertid har solid håndarbeid vært nøkkelen til at de norske kreftforskerne i dag ligger i forskningsfronten på dette området. Mens kommersielle testpakker (kits) har fått utbredelse i flere land, har forskerne ved skandinaviske kreftlaboratorier brukt mer arbeidskrevende, manuelle ekstraheringsmetoder.
- Resultatet er renere og mer holdbar DNA. Prøvematerialet som vi har bygd opp og lagret gjennom 10-20 år, er fortsatt like godt. Ingen av de kommersielle testpakkene har hittil kunnet love oss det, forteller avdelingsbioingeniør Hilde Johnsen. Hun er én av medarbeiderne i gruppa til Børresen-Dale som har vært med på analysene ved Stanford.
Etterspurt råvare
Godt karakteriserte svulstprøver fra skandinaviske kreftpasienter, i kombinasjon med pålitelige kreftregistre og stabile behandlingsregimer, er ettertraktede blant forskere internasjonalt. Både kommersielle selskaper og akademiske miljøer har vært pågående for å få tilgang til det unike prøvematerialet.
Forskningsjef Anne-Lise Børresen-Dale har holdt igjen i påvente av å finne den rette partneren med den beste teknologien. - For meg har det vært viktig å ikke gi fra meg prøvene.
De første mikromatrisene ble utviklet ved Stanford-universitetet i 1995. Tre år senere innledet Radiumhospitalet og Haukeland sykehus forskningssamarbeidet med den amerikanske prestisjeinstitusjonen.
I mellomtiden er det bygd opp et eget mikromatriseprogram også i Norge, og nå kan forskerne kjøre tilsvarende analyser selv. - Imidlertid er det viktig å reise ut og lære hvilke metoder andre bruker. Deltakelse i internasjonale prosjekt har vist oss at vårt gode håndarbeid har vært avgjørende, forteller Hilde Johnsen.
Professor Brown er full av lovord om sine norske forskerkolleger. - Studiene som de initierte, har gitt oss unike muligheter til å gjøre en grundig undersøkelse av variasjonen i genuttrykkene til brystkreftsvulster, og sammenholde disse med svulstenes respons på behandling, sier Brown.
Børresen Dale og hennes kolleger planlegger nye studier. - Bioinformatikken er avgjørende i arbeidet med å identifisere avgjørende gener. Vi har kartlagt 9000 gener. Med økt kunnskap om de biologiske prosessene i kreftcellene sammenholdt med kliniske data fra pasientene, vil det i fremtiden trolig være tilstrekkelig å analysere kun et lite utvalg, sier hun.
Tidligere metoder for å studere genforandringer (eksempelvis PCR-teknikk) har vært tungvinte og arbeidskrevende. Forskerne har bare kunnet studere ett gen av gangen, på bakgrunn av en kvalifisert gjetning av hvilke gener som er relevante.
- Vi kjenner en del av mekanismene som er viktige for kreftutviklingen, men trenger mye mer kunnskap. Videre forskning og utvikling av nye verktøy for tidlig påvising av genforandringer er uendelig viktig, understreker Børresen-Dale.
Liberal forskningspolitikk
- På mange måter har vi friere tøyler enn det amerikanske forskere har. Forskningen i Norge har ikke de kommersielle og forsikringsjuridiske føringene de har i USA. Dessuten har vi tilgang til biobanker med unike samlinger av vevsprøver og organer, noe forskere i andre land ikke har. I tillegg har vi pålitelige helseregistre og et standard behandlingsregime, sier Børresen-Dale.
Forskningsentusiasten følger årvåkent med i den politiske behandlingen omkring bruk av biobanker. - Vi må vokte oss mot for strenge samtykkebestemmelser ved bruk av humant biologisk materiale. Vi trenger en liberal lov som gir adgang til å utnytte biobankene på en fornuftig og fleksibel måte.
Dersom et prosjekt er godkjent av en etisk komité, burde det være unødvendig å gjentatte ganger be om fornyet samtykke fra pasienter og pårørende. Jeg har selv mistet en datter i spedbarnsdød og følt den påkjenningen det er å bli spurt igjen mange år senere. Én gangs samtykke til bruk av materialet til medisinsk etisk forsvarlig forskning burde være nok, utfordrer den hengivne kreftforskeren.
