Ulike reaksjonsbetingelser må testes ut før storskalaproduksjon av kjemikalier. (Bilde: Colourbox)

TESTING AV LEGEMIDLER

Finner de gode reaksjonene raskere

Legemiddelindustrien slurver for mye med kjemiske reaksjoner, mener professor.

Fakta om prosjektene

  • Prosjektet «Design and optimisation in organic synthesis: Methodologies for the optimisation of multi-step one-pot batch processes» hadde støtte fra KOSK II fra 1.1.2007 til 31.1.2009.
  • Prosjektet «Design and optimisation in organic synthesis: Optimisation of telescope reactions and methodologies base on orthogonal experiments» har støtte fra KOSK II fra 1.1.2009 til 31.12.2012.
  • Prosjektleder er professor Rolf Carlson ved Fakultet for naturvitenskap og teknologi ved Universitetet i Tromsø.

I en kjemisk reaksjon er det mye som kan variere, slik som temperatur, pH (surhet), trykk og valg av løsemiddel og katalysator. Kombinasjonsmulighetene er mange, og parameterne kan også påvirke hverandre.

Så hvordan finner en industribedrift som framstiller organiske stoffer, de reaksjonsbetingelsene som gir størst mulig utbytte, renest mulig produkt og lavest mulig kostnader når de har begrenset med tid?

Professor Rolf Carlson ved Universitetet i Tromsø er en pioner på dette feltet og har skrevet flere bøker om emnet. Han jobber med det som kalles statistisk forsøksplanlegging.

Begrenset med tid

– Prosessindustrien jobber med problemstillinger de skulle ha løst i går. Derfor har de ikke tid til å gjøre eksperimenter med alle mulige kombinasjoner av parametere av for å finne de optimale reaksjonsbetingelsene, forklarer Carlson.

Han forteller at da han begynte med statistisk forsøksplanlegging for 30–40 år siden, fantes det ingen andre som jobbet med det. Han har derfor banet vei og har måttet utvikle metoder og hjelpemidler selv.

Metoder han utviklet for noen år tilbake, har gjort at en kjemikaliebedrift kan redusere antall kombinasjoner av reaksjonsbetingelser de tester ut, fra for eksempel 600 til 35.

Men uttesting av selv 35 ulike reaksjonsbetingelser kan være uoverkommelig dersom de har dårlig tid.

Carlson har derfor, med støtte fra Forskningsrådets program for katalyse og organisk syntetisk kjemi – KOSK II, jobbet videre med å finne ut hvordan statistisk forsøksplanlegging kan brukes til å komme fram til gode, om enn ikke optimale, reaksjonsbetingelser enda raskere.

Les også: Frykt for kjemisk østrogen i Nordsjøen

Systematisk utprøving

– Dersom kjemikerne ikke kan gjøre ordentlig statistiske forsøksplanlegging fordi de ikke har tid, kan de bruke en enklere variant, såkalte ortogonale eksperimenter, for å få ut nødvendig informasjon fra færre eksperimenter. Og det fungerer, forteller Carlson.

For å finne de beste reaksjonsbetingelsene med den nye metoden, må kjemikerne kjøre en serie med eksperimenter der de styrer parameterne og varierer dem helt uavhengig av hverandre.

– De gjør da først ett forsøk, og så kjører de en ny runde med forsøk med helt ulike, det vil si ortogonale, parametere, utdyper Carlson.

– Når de har gjort forsøk én og to, gjør de det tredje som er helt ulikt begge disse. De får da en variasjon og kan se hva som er viktig. Selv om det er mange parametere er det gjerne bare noen få som betyr noe.

Carlson forteller at kjemikerne må holde på til de ser et mønster for å finne ut hva som er de viktige parameterne.

– Vi utførte for eksempel elleve eksperimenter da vi testet en reaksjon, men vi så mønsteret allerede etter fem.

Brukes av bedrifter

En av dem som har tatt i bruk metodene hans, er finkjemikaliebedriften Chambrex. De lager kjemikalier for legemiddelindustrien og har en fabrikk i Sverige.

Carlson sier at produksjonen av et nytt stoff gjerne begynner med at kjemikerne har en reaksjon der de vet hva de kan lage fra et molekyl og hvor mye de kan variere ulike parametere.

– Chambrex kan typisk få et molekyl og en oppskrift på hvordan det er gjort tidligere og bestilling på levering av 20 kilo av et kjemikalium i løpet av tre uker, sier han.

– Dersom de bruker den nyeste metoden vår, holder det å gjøre tre eksperimenter først for å finne ut hva som er de viktigste parameterne i den kjemiske reaksjonen. Kanskje ser de da at for eksempel temperaturen er viktig.

Sammen med blant andre stipendiat Alexandre Descomps har Carlson selv brukt metoden for å lage nye molekyler som ingen andre har laget før, og forbedret reaksjonsbetingelsene betraktelig.

– En av disse forbindelsene, 1-brom-3-buten-2-on, er en byggestein for å lage større molekyler som kan testes for biologisk aktivitet. Vi håper denne forbindelsen kan brukes til å lage finkjemikalier til farmasøytisk industri, forteller Carlson.

Les også: Analyserer blodprøver på få minutter

Mye dårlig arbeid

Gode kjemiske metoder er en hjertesak for Carlson. Han mener det er mye dårlig metodearbeid der ute.

– Når man skal utvikle en kjemisk reaksjon til en prosedyre som kan brukes industrielt, hjelper det ikke bare å se på reaksjonen for å forstå hva som er viktig. Her er det mange fallgruver, påpeker han.

Mye av det som publiseres i vitenskapelige tidsskrifter som nye og optimaliserte metoder for organisk syntese som gir høyere utbytte, er ifølge Carlson dårlig dokumentert.

– Det er gjort uten at det ligger godt metodisk arbeid bak der de har testet reaksjonsbetingelser systematisk og kjenner robustheten til metodene. Systematisk testing er helt nødvendig for å få økt innsikt i reaksjonene, understreker han.

– Kjemikerne må validere metodene. Tidsskriftet Organic Synthesis krever at to andre forskningsgrupper tester metoden som blir publisert. Slik blir metoden validert. Dette er viktig for blant annet farmasøytisk industri.

Denne artikkelen er levert av Forskningsrådets kjemiprogram KOSK II (Katalyse og organisk syntetisk kjemi II). KOSK har som mål å bidra til miljøvennlig utnyttelse av norske naturgassressurser, økt verdiskaping i kjemisk industri og redusert produksjon av giftige og miljøskadelige forbindelser.

Les også:

Nanopartikler i fisk kan gi kur mot tuberkulose

Her ligger fremtidens antibiotika

Fett og muskler forteller hvem du er

Vil lage ibuprofen med 3D-printer