– Finn på noe nytt, sa sjefen. Resultatet ble grunnlaget for diabetestabletten

Til tross for en del motstand skapte Lotte Bjerre Knudsen for over 20 år siden det molekylet som har gitt grunnlaget for den store danske legemiddelprodusenten Novo Nordisks nye satsning: diabetes­behandling i tablettform.

De første tre månedene hadde hun bare en vegg å snakke med.

– Finn på noe nytt

Året var 1995, og Lotte Bjerre Knudsen hadde mindre enn fem år på baken hos Novo Nordisk, inkludert en barselpermisjon, da den nyutnevnte forskningsdirektøren Mads Krogsgaard kalte henne inn og sa:

«Det går ikke så veldig bra med det type 2-diabetes-prosjektet vi har på gang. Så bare finn på noe nytt.»

Men ressursene var temmelig slunkne, så den relativt nyutdannede kjemiingeniøren måtte diskutere gjennom sakene med seg selv.

Det type 2-diabetesprosjektet som ikke gikk så bra, var forsøk med hormonet GLP-1, som få år tidligere hadde blitt framhevet i forskningen som ideelt for å regulere blodsukkeret ved type 2-diabetes. Senere fant man også ut at det også kunne behandle overvekt.

Men problemet var at det fabrikkproduserte hormonet ga hudirritasjon ved injeksjonsstedet, fordi man gjerne ville at det skulle vare så lenge som mulig. Så det måtte alternativer på bordet hvis type 2-diabetes skulle bli et stort forretningsområde.

I dag har konsernet flere typer GLP-1-behandlinger på menyen, hvorav de best kjente er injeksjonspreparatene Victoza og Ozempic. En videreutvikling i tablettform er også sendt inn til godkjenning i både USA og Europa.

Disse legemidlene har i dag stor betydning for Novo Nordisk, men armbevegelsene var neppe så store for snart 25 år siden, da den unge kjemiingeniøren ble bedt om å se på framtidige løsninger for type 2-diabetes – blant annet fabrikkproduserte analoger av hormonet GLP-1.

Ikke lettskremt

– Jeg var ikke særlig erfaren og litt overveldet over situasjonen. Men heldigvis er jeg ikke så lettskremt, forteller Lotte Bjerre Knudsen.

Hun tok opp hansken, og fant ut at det var tre muligheter hun måtte diskutere seg gjennom med veggen når det gjaldt GLP-1-analogers muligheter som legemiddel:

Enten måtte hun skjele til de kollegene som jobbet med å forlenge virkningen av insulin ved å koble det til fettsyrer. Utfordringen med GLP-1 er nemlig at hormonet har en halveringstid på bare to minutter i blodbanen, så det ville kreve mange sprøyter eller tabletter i løpet av en dag.

– Markedsføringsavdelingen var svært fokusert på at det skulle være mye enklere å bruke enn insulin, og at det skulle virke i minst 24 timer, noe som krevde en halveringstid på minst ti timer, forteller Lotte Bjerre Knudsen.

Den neste ideen gikk på å utvikle et molekyl som kunne blokkere for det enzymet som forårsaket den korte halveringstiden – det som i dag går under betegnelsen DPP4-inhibitorer, og som finnes på markedet.

I siste instans kunne hun prøve å justere molekylet med noen mer stabile aminosyrer, men den ideen ble raskt forkastet.

– Den hadde jeg ikke tro på. Og DPP4 hadde jeg ikke ressursene til å lage. Den kunne riktignok greit lages i tablettform, men de folkene som kunne disse tingene var ikke der lenger, forteller Lotte Bjerre Knudsen, som derfor i første omgang satset på å utvikle et produkt til innsprøyting.

I mangel av våre dagers internett foregikk mye av forskningen på bibliotekene og hos ledende danske forskere, som var veldig begeistrede for GLP-1 – og hun endte opp med å velge den første muligheten: GLP-1 med «påklistrede» fettsyrer.

– Det ble allerede jobbet på huset med å tilføye fettsyrer til insulin, så jeg hadde en idé om at det kunne la seg gjøre. Og så var det også denne type kjemi som jeg lettest kunne forstå, innrømmer Lotte Bjerre Knudsen, som presenterte ideen sin høyere opp i systemet, hvor type 1-diabetes og insulin fremdeles fikk størst oppmerksomhet.

Motstand mot prosjektet

Det var derfor heller ikke akkurat et jubelbrøl som brøt ut da hun presenterte ideen sin.

– Det var stor motstand mot prosjektet i konsernet. Noen mente at det var mer enn nok at vi hadde insulin, og at om man skulle komme med noe nytt, måtte det være tabletter, og ikke sprøyter. Og så satt jeg der: ung, kvinne og naturlig rødhåret, så jeg hadde på en måte alt imot meg, forteller Lotte Bjerre Knudsen med et smil:

– Men jeg hadde en svært viktig ting, nemlig Mads Krogsgaards fulle oppbakking (konsern-forskningsdirektør i Novo Nordisk, red.). Han hadde tro på meg.

Derfor begynte arbeidet med å få GLP-1-analogene til å virke lengre i blodbanen. Forsøkene med å koble en fettsyre på hormonet viste seg å virke over all forventning, og på grunn av de knappe ressursene ble dyreforsøk og kompliserte oppsett droppet.

Lotte Bjerre Knudsen forteller selv at disse begrensningene gjorde henne til ekspert i Lean-prosjektstyring, før dette ble populært over alt, for det var bare rom for enkle tester av om molekylet var virkningsfullt, om det var metabolsk stabilt, og om den produserte analogen i gjærcellene lignet den humane GLP-1 så mye at man unngikk antistoff-reaksjoner fra immuncellene.

– Og så hadde vi også litt flaks med at det fungerte godt fra begynnelsen, forteller hun om molekylet, som hun sammenligner med en biff:

– Den består jo også av proteiner og fettsyrer, og den blir nedbrutt på samme måte, sier Lotte Bjerre Knudsen med et smil.

– Det fine er at «biffen» ga oss en lang halveringstid, så det målet var nådd, forteller hun om tidspunktet bare to år senere, da avdelingen sto klar med det molekylet som senere fikk navnet liraglutid.

Så nå burde marketing og alle andre klappe i hendene. Men folk var fremdeles ikke voldsomt imponerte – for dette kunne jo ganske enkelt ikke stemme.

Det snudde i 2004

– Det var helt klart en kamp som hadde innflytelse på hvordan Mads Krogsgaard ble vurdert. Men i 2004 begynte det å snu, for da hadde vi bevist at molekylet kunne noe, og han hadde kjempet hardt for dette hele veien, selv om Lars Rebien (tidligere CEO i Novo Nordisk, red.) spøkte med at han hadde forsøkt å stenge ned prosjektet flere ganger, sier Lotte Bjerre Knudsen.

Men nå tok det virkelig av. I 2009 ble injeksjonsproduktet Victoza – basert på liraglutid-molekylet – godkjent i Europa, og siden har andre kolleger videreutviklet teknologien til molekylet semaglutid. Det blir i dag brukt i injeksjonspreparatet Ozempic, som også er på vei i en tablettform, men som fremdeles mangler både godkjennelse og sitt eget navn.

– Da Victoza ble godkjent i USA, ringte Mads (Krogsgaard, red.) til meg klokken halv tolv på kvelden. Og vi feiret absolutt også da vi fikk godkjent preparatet mot fedme. Og da vi fikk data på at det også kunne forhindre hjerte-kar-sykdommer, begynte jeg faktisk å gråte. Det var så stort. At man faktisk redder noen fra å dø, er jo helt fantastisk, sier Lotte Bjerre Knudsen.

Sett i ettertid har de viktigste reaksjonene vært – og er det fremdeles – fra de pasientene som føler at de har fått kontroll over appetitten.

Produsert på samme måte som insulin

De første liraglutid-molekylene ble lagd syntetisk, men i dag blir de produsert i store tanker hvor modifiserte gjærceller pumper hormoner ut til formålet – nøyaktig slik som man produserer insulin. Deretter blir de modifisert med fettsyren.

Og kanskje får gjærcellene snart en ny jobb, for Lotte Bjerre Knudsen sitter nå og jobber med andre prosjekter og har en drøm om en dag å kunne behandle Alzheimers. Men personlig har hun lagt kjemien på hylla, og fungerer i dag mest som prosjektleder.

Hun bruker også mye tid på å følge med ute i verden. Spesielt på Twitter, hvor hun følger et par kresent utvalgte eksperter nøye.

– Jeg slipper å gå på biblioteket. Til gjengjeld har man ikke mange ting for seg selv særlig lenge, fordi alt blir skreket ut på Twitter. Alle jobber parallelt med de samme tingene, og noen ganger kan man være nervøs for om man får utviklet de gode ideene grundig når det må gå så raskt, sier Lotte Bjerre Knudsen, som likevel gleder seg over å være samarbeide med yngre kollegene som kjenner «gamet» og er utdannet på denne siden av årtusenskiftet.

– Jeg vet ikke om det er noen av dem som vil være first-movers i framtiden når det handler om ideer. Men suksessen vil avhenge av om man kan realisere ideen og få gjort ting ferdige.

Artikkelen ble først publisert som en Plus-sak hos danske Ingeniøren og formidles her på norsk for abonnenter av TU Ekstra.