Kontroll: Oralkirurg Cecilie Gudveig Gjerde sjekker det nygrodde kjevebeinet hos en av sine pasienter. (Foto: Kristin Straumsheim Grønli)

BEIN FRA STAMCELLER

Norsk kirurg lager kjevebein fra stamceller. Metoden kan erstatte transplantasjon

Først i verden.

  • Helse

BERGEN: Pasient Gunn Vevletveit er på vei inn til den siste av en serie operasjoner for å bygge opp igjen underkjeven. Hun har ikke vært gjennom noen vanlig beintransplantasjon.

Det nye beinet hun kan kjenne under tannkjøttet når hun stikker tunga borti, er manet frem direkte på kjeven ved hjelp av hennes egne stamceller.

Dagen er den første i april, og vi befinner oss i gangen på Kirurgisk avdeling ved Institutt for klinisk odontologi, Universitetet i Bergen. Omtrent ett år er gått siden Vevletveit la seg på operasjonsbenken her første gang.

– Der er du jo! sier tannlege, oralkirurg og forsker Cecilie Gudveig Gjerde, som står klar til å møte pasienten. Hun har for vane å ta varmt imot menneskene hun skal behandle, og klemmer dem både når de kommer og når de går.

– Vi har blitt akkurat som venner. Jeg føler meg hjemme her. Nå har jeg mistet tellingen på hvor mange ganger jeg har vært her, men jeg har ikke grudd meg ett sekund, forteller Vevle­tveit.

Solid start: Munnen er et av de vanskeligste stedene å regenerere bein. At Gjerde har fått det til hos 11 pasienter, lover godt for de kommende forsøkene med bein og knokler andre steder i kroppen.
Solid start: Munnen er et av de vanskeligste stedene å regenerere bein. At Gjerde har fått det til hos 11 pasienter, lover godt for de kommende forsøkene med bein og knokler andre steder i kroppen. Foto: Kristin Straumsheim Grønli

Første i verden

Hun er pasient nummer 11 – den siste av en liten gruppe forsøkspersoner som har fått nytt kjevebein. Gjerde er forventningsfull og nærmest litt høytidelig - det har jo gått så bra med de andre 10.

Et viktig spenningsmoment gjenstår – nemlig hvordan implantatene har festet seg i det nye beinet til Vevletveit. Om de sitter, kan Gjerde feste på distansene – midlertidige overganger fra implantatene gjennom tannkjøttet.

Da vil også prosjektets siste pasient kunne gå til tannlegen sin og få på plass nye tenner.

Gjerde har nemlig fått til noe som ingen andre i verden har gjort før. Hun har laget helt nytt bein i underkjeven på alle pasientene hun tok med i pilotstudien.

Hun sier det ikke enda, men er spesielt opptatt av det ene av de tre implantatene til Vevletveit.

Blant alle 20 hun har skrudd inn i løpet av studien, var det dette som fikk dårligst stabilitet. Har skruen festa seg nå?

Graps

Den globale interessen for denne typen forsk­ning er stor, men så langt er det gjort få kliniske forsøk.

I den medisinske litteraturen har det dukket opp noen få, enkeltvise tilfellerapporter om lignende oppbygning av kjevebein, men ingen systematiske studier.

Prosedyren er som følger: Først henter legene på Haukeland Universitetssykehus ut beinmarg fra pasientenes hoftekam. På laboratoriet blir stamcellene skilt ut, og overtalt til å formere seg kraftig.

På operasjonsstua blandes omtrent 200 millioner stamceller med bikalsiumfosfat, som blir både bygningsmateriale og stillas for beincellene som skal gro på kjeven. Biomaterialet ser omtrent ut som hvitt grovsalt. Gjerde kaller blandingen bare «graps».

Når pasienten er klar, åpner hun opp og legger stamcelleblandingen inntil kjevebeinet der hun vil at det nye beinet skal vokse.

– Grapset holdets på plass av en membran. Det blir som en liten lomme som er festet i kjeven med skruer. De fungerer nesten som teltstenger, forklarer kirurgen.

Glede: Operasjonsstua fylles av glede og lettelse i det forskningsprosjektets siste operasjon er over. Implantatene sitter godt i nytt bein hos pasient nummer 11, Gunn Vevletveit.
Glede: Operasjonsstua fylles av glede og lettelse i det forskningsprosjektets siste operasjon er over. Implantatene sitter godt i nytt bein hos pasient nummer 11, Gunn Vevletveit. Foto: Kristin Straumsheim Grønli

Krevende kirurgi

Ikke på noe tidspunkt blir det tilsatt vekst­faktorer.

– Så enkelt og reproduserbart som mulig, sier Gjerde.

Etter 4–6 måneder kommer pasientene tilbake for å få satt inn implantater i nygrodd bein.

Noe av det mest krevende ved inngrepet er å få lukket godt igjen etterpå – det ligger blant annet en hinne under tannkjøttet som ikke er så fleksibel. De som jobber på avdelingen omtaler Gjerde som en svært dyktig kirurg og veldig god kollega.

– Pasientene som får hjelp av henne er heldige. Hun var overtannlege her før. Vi håper hun kommer tilbake, sier sykepleier Evy Ann Risøy, som skal assistere under dagens operasjon.

For tiden jobber Gjerde halvparten av tiden i privat praksis, og den andre halvparten som stipendiat ved instituttet.

– Jeg disputerer til neste år, forteller hun.

Resirkulering

Alle pasientene Gjerde tok med i kjevebein-­studien manglet opptil flere tenner og hadde behov for implantater for å feste nye.

Bein er en knapp ressurs, og deler av tannløst kjevebein resirkuleres slik at kroppen kan bruke det andre steder. På fagspråket heter det at beinet blir resorbert.

Tennene våre står normalt støtt i kjevebein som er rundt en centimeter i bredden. Der det mangler tenner, kan det etter hvert bli for lite bein til at det er mulig å skru fast implantater.

Gjerdes pasienter hadde alle relativt skarpe egger i underkjeven – alle under 4,5 millimeter og den ene på bare 1,5 millimeter.

Kjevebeinet forsvinner imidlertid ikke bare i bredden. Resultatene viser at Gjerde også klarer å bygge bein vertikalt.

Det er ansett som mye vanskeligere enn å bygge horisontalt. Hun får rett og slett beinet tilbake i den formen det hadde. Tannkjøttet rundt blir også fornyet – det ser tydelig ungt og friskt ut på bildene.

Smil: Cecilie Gudveig Gjerde ønsker bokstavelig talt å gi pasienter smilet tilbake - uten beintransplantasjon.
Smil: Cecilie Gudveig Gjerde ønsker bokstavelig talt å gi pasienter smilet tilbake - uten beintransplantasjon. Foto: Kristin Straumsheim Grønli

Pasientforløpene har vært uten komplikasjoner, og Gjerde har fått til alle de planlagte implantatene hos 10 pasienter.

Lyden av bein

På operasjonsbordet ligger nummer 11 Vevletveit med lokalbedøvelse. Det er musikk i rommet, og Gjerde jobber konsentrert sammen med sine to assistenter. Plutselig bruker hun ett av instrumentene sine til å banke på kjevebeinet. Dunk dunk.

– Å, for en fin lyd, synger kirurgen ut.

Så måler hun stabiliteten på det implantatet hun har tenkt så mye på helt siden hun satte det inn.

– Yohoo! bryter hun ut bak kirurgmasken.

Det sitter godt, bedre enn hun hadde turt å håpe på. Det begynner å synke inn for Gjerde at hun har fått til absolutt alt hun planla i pilotstudien sin.

– Dette betyr ganske mye. Nå kan jeg sove godt i natt, sier hun mens distansen festes på og operasjonen avsluttes.

Etterpå er det en lettet og glad kirurg som gir pasienten sin enda en klem og støtter henne ut av operasjonssalen.

– Gjett om hun passer godt på meg, sier Vevle­tveit.

– Hun kom ens ærend tilbake fra ferien sin for å ta stingene mine en gang. Det var sommerstengt og bare oss to her. Jeg føler meg priviligert som får være med på dette, fortsetter pasienten.

Prosessen: Før Gjerde legger på stamcelleblandingen har hun perforert kjevebeinet og satt inn skruene som skal holde membranen fast. Den hvite, kornete massen er stamcelleblandingen plassert inntil kjevebeinet. Den hvite membranen legges over for å holde blandingen på plass. En av de største kirurgiske utfordringene er å lukke igjen til slutt.
Prosessen: Før Gjerde legger på stamcelleblandingen har hun perforert kjevebeinet og satt inn skruene som skal holde membranen fast. Den hvite, kornete massen er stamcelleblandingen plassert inntil kjevebeinet. Den hvite membranen legges over for å holde blandingen på plass. En av de største kirurgiske utfordringene er å lukke igjen til slutt. Foto: Privat

Hodeskaller

På kontoret sitt etterpå forteller Gjerde om motivasjonen for forskningen. Hun er omgitt av en mengde hodeskaller i mer eller mindre kunstneriske former.

En hodeskalle-lysestake. Flere innrammede hodeskalle-bilder på veggen. Hodeskaller på det rosa armbåndet. På datamaskinens skrivebord. Noen av kollegaene har spurt om hun virkelig vil knytte forskningen til dødninghoder.

– For meg representerer de liv, sier Gjerde.

Ansiktet er så viktig for oss – både når det gjelder helse og livskvalitet ellers. Som oral­kirurg har hun blant annet jobbet med å rekonstruere underkjeven til kreftpasienter som har måttet fjerne halve. Hun nevner også leppe­ganespalte og mennesker som får knusningsskader etter bilulykker.

– Det er vanskelig å sette seg inn i hvor mye det betyr å få smilet tilbake. Vi hjelper folk som ikke tør smile, synge i kor eller takke ja til middagsinvitasjoner fordi de mangler tenner, sier Gjerde.

Det er ikke mulig å hente mye bein fra andre steder på kroppen, siden skjelettets størrelse er så nøye regulert. Når kirurgene transplanterer pasientens eget bein, betyr det dessuten enda et kirurgisk inngrep og enda en beindefekt et annet sted.

Beintransplantasjon er i tillegg tidkrevende og smertefullt, og der beinet hentes er det fare for nerveskade. Mennesker med knuseskader i vektbærende knokkel kan bli liggende i opptil to år på sykehus.

– Tenk om det var mulig å korte ned den ligge­tiden til et halvt år, sier Gjerde.

Kostbart: De såkalte mesenkymale stamcellene som benyttes i behandlingen kommer fra pasientene selv, og er forløpere til beinceller. Den mest kostbare delen av behandlingen skjer når disse blir skilt ut fra pasientens beinmarg og multiplisert i laboratoriet.
Kostbart: De såkalte mesenkymale stamcellene som benyttes i behandlingen kommer fra pasientene selv, og er forløpere til beinceller. Den mest kostbare delen av behandlingen skjer når disse blir skilt ut fra pasientens beinmarg og multiplisert i laboratoriet. Foto: Kristin Straumsheim Grønli

Ikke bare kjeven

Foreløpig fokuserer stipendiaten på kjeven, men hun har slett ikke tenkt å nøye seg med det.

– Munnen er den vanskeligste plassen på kroppen å gjøre noe sånt, sier hun.
Blodtilførselen er begrenset, og der er milliarder av bakterier. Stabiliteten utfordres av tygging.

– Om vi kan få det til her, så kan vi gjøre det hvor som helst ellers også.

Et samarbeid med ortopedene - beinlegene - ved Haukeland sykehus er allerede i gang. Til dette har det kommet litt penger fra Helse Vest, og håpet er å være i gang i løpet av 2017.

– Ortopedene er veldig positive og ser mulighetene, sier Gjerde.
Hun avslører en plan om å prøve metoden på såkalte rørknokler – det vil si lange bein som finnes i armer og føtter.

– Banebrytende

Yngvar Krukhaug er overlege på Ortopedisk klinikk på Haukeland, med doktorgrad fra 2008. Han har kjent Gjerde lenge, og er med i samarbeidet.

Forskningen hun har gjort så langt er banebrytende.

Yngvar Krukhaug, overlege

– Forskningen hun har gjort så langt er banebrytende. Jeg kan ikke så mye om tenner, men siden hun har fått dette til i kjevebeinet kan det også brukes på andre steder i kroppen. Teoretisk sett kan det være revolusjonerende for hvordan man behandler skader og defekter i knokler, sier han.

Ortopeden forteller at de nå vil ta tak i pasienter som for eksempel har vært i ulykker der deler av knoklene har dødd, eller som har hatt infeksjoner der bein har blitt fjernet.

– I ytterste konsekvens snakker vi om tilfeller der man har måttet amputere bein av ulike grunner. Dette kan komme isteden for proteser og amputasjoner, sier Krukhaug.

Han snakker ikke om å gro helt nye lemmer, men for eksempel om å erstatte 14 centimeter av et leggbein midt på. Med dagens metoder kan det ta år å få slikt til å gro.

– Med Gjerdes teknikk kan vi teoretisk sett gjøre det samme på noen få måneder. Om det virker, kan dette være stort, sier overlegen.

Han understreker at det fremdeles er veldig tidlig. En søknad er sendt til de forskningsetiske komiteene, men svaret er ikke kommet enda.

Om Gjerdes pilotstudie sier han at den ser veldig lovende ut, men at det er viktig å huske at pasientgruppen var liten, og at metoden må prøves ut på flere.

– Vi må også vente på langtidsoppfølgingen for å se om det nye beinet holder seg, sier han.

Heder og ære: En misforståelse gjorde at Gjerde ble med i Forsker Grand Prix i fjor. Hun mistolket UiBs invitasjon til alle stipendiater som en melding om at det var obligatorisk å foreslå en presentasjon.– Jeg hadde ikke tid, gjorde ikke så mye ut av det, og regnet med å passere under radaren, forteller Gjerde. Det endte med at hun vant hele konkurransen.
Heder og ære: En misforståelse gjorde at Gjerde ble med i Forsker Grand Prix i fjor. Hun mistolket UiBs invitasjon til alle stipendiater som en melding om at det var obligatorisk å foreslå en presentasjon.– Jeg hadde ikke tid, gjorde ikke så mye ut av det, og regnet med å passere under radaren, forteller Gjerde. Det endte med at hun vant hele konkurransen. Foto: Thor Nielsen

Avslag

Ønsket om å bygge kjevebein hos flere pasienter er sterkt hos Gjerde. Det er nok av mennesker som ringer og spør – spesielt etter at hun presenterte forskningen sin på tv i beste sendetid, og stakk av med seieren i Forsker Grand Prix høsten 2015.

Derfor uttrykker hun også skuffelse denne aprildagen. Forskergruppen har fått avslag på en søknad om midler fra Forskningsrådet for å fortsette utprøvingen på et større antall pasienter.

– Jeg ble veldig lei meg, forteller Gjerde.

Siden blandingen av stamceller og et biomateriale havner i kategorien legemiddel, er det strenge regler for hvordan utprøvingen skal foregå før en eventuell godkjenning kan komme på plass. Etter en pilotstudie eller fase I-studie av denne typen, kommer fase II og fase III. I hver fase økes antallet forsøkspersoner betraktelig.

Siden Gjerde har så gode resultater fra første fase, har hun fått opplyst fra Legemiddelverket at dersom hun kommer opp i 30 pasienter, er det mulig å hoppe direkte til fase III.

Da kan den nye metoden sammenlignes med tradisjonell beintransplantasjon i en mye større pasientgruppe.

Prosjektsøknaden til Forskningsrådet fikk riktig nok gode tilbakemeldinger, men fordi det var snakk om en videreføring av en pilotstudie, konkluderte vurderingspanelet med at ideene ikke var nye nok.

– Kanskje vi ikke var gode nok til å beskrive prosjektet vårt, sier Gjerde.

Bygges opp: Der tennene mangler, vil kroppen hente beinmateriale til gjenbruk andre steder. Den innerste delen av kjevekammen står derfor igjen som en smal egg hos pasientene i Gjerdes prosjekt. Ved hjelp av stamcellene bygger hun opp igjen nok bein til å sette inn implantater.
Bygges opp: Der tennene mangler, vil kroppen hente beinmateriale til gjenbruk andre steder. Den innerste delen av kjevekammen står derfor igjen som en smal egg hos pasientene i Gjerdes prosjekt. Ved hjelp av stamcellene bygger hun opp igjen nok bein til å sette inn implantater. Foto: Kristin Straumsheim Grønli

Hard konkurranse

Pilotstudien ble finansiert gjennom EUs 7. rammeprogram, i et større prosjekt kalt Reborne, med 24 samarbeidspartnere i en rekke ulike land.

– Jeg brukte 2 år på å gjøre prekliniske forsøk og skrive 500 sider med protokoller og søknader til De nasjonale etiske komiteene og til Legemiddelverket, forteller stipendiaten.

Nå er hun ikke interessert i å sette seg ned med et nytt, stort skrivearbeid for å skaffe patenter, noe som ville vært en forutsetning for å få finansiering fra et legemiddelfirma.

– Jeg vil heller i gang med å prøve ut dette på pasienter . Jeg bryr meg ikke om å tjene penger. Pasientene er viktigst for meg, sier Gjerde.

Seniorrådgiver Berit Sundby Avset i Forsk­ningsrådet har hatt ansvaret for panelet som vurderte søknaden om oppfølgingsprosjektet innenfor programmet Fripro – en stor pott frie forskningsmidler som det er skarp konkurranse om.

Jeg bryr meg ikke om å tjene penger. Pasientene er viktigst for meg.

Cecilie Gjerde, forsker

– I Fripro legger vi ikke vekt på anvendelser når søknaden blir vurdert. Da hjelper det ikke om forskningen har et veldig godt formål. Det må være den beste søknaden kun basert på vitenskapelig kvalitet. Det handler om hva som er nytt innen forskningsfeltet, sier hun.

At forskning som havner i kategorien legemiddelutvikling må følge et strengt spor for klinisk utprøving før den kan nå ut i klinisk praksis, forandrer ikke noe, ifølge seniorrådgiveren.

Hun føyer til at Forskningsrådet har andre programmer innen helse som legger større vekt på anvendelser.

– Det var en veldig god søknad, men vi får inn veldig mange gode søknader. Avslag betyr bare at noen prosjekter var enda litt bedre - kanskje også bedre beskrevet, sier Avset.

Støtte: Gjerde tar seg god tid til å prate før hun blir med og støtter Vevletveit på vei ut av operasjonsstua.
Støtte: Gjerde tar seg god tid til å prate før hun blir med og støtter Vevletveit på vei ut av operasjonsstua. Foto: Kristin Straumsheim Grønli

Lagarbeid

Ved Gjerdes institutt står professor Kamal Babikeir Eln Mustafa i spissen for forskningsgruppen som jobber med såkalt styrt vevsoppbygging og regenerasjon. Stipendiaten skryter av miljøet han har klart å bygge opp.

– Mustafa er utrolig flink til å få folk til å samarbeide. Han bringer sammen mennesker med kompetanse på ulike områder, og det er en viktig del av forklaringen på at vi har fått til det som mange andre ikke har klart, sier Gjerde.

Forskningen hennes er altså ikke noe sololøp. Hun er avhengig av en gruppe på nærmere 20 mennesker som bidrar på ulike felt - fra sjefssykepleierne som tar jobben med koordinering til de på røntgenavdelingen som tar bilder av pasientene. Suksessen bygger også på arbeidet til de mange europeiske partnerne.

Mustafa skryter av Gjerde som en ambisiøs og hardtarbeidende forsker.

– Det har tatt lang tid og krevd en stor innsats å få til det hun har klart, sier professoren.

– Jeg vet at lyset på instituttet kommer på klokka seks om morgenen og slår seg av klokka tolv om kvelden. Du kan si at jeg ikke har så god timebetaling, sier Gjerde og ler.

Gruppen i Bergen søker nå Forskningsrådet på nytt, i tillegg til å søke EU-midler gjennom rammeprogrammet Horizon 2020.

3D-printing

Ved siden av å prøve ut regenerasjon av kjevebein på flere pasienter, jobber forskerne i Bergen i flere nye retninger.

For eksempel prøver de å utvikle et mer spesialtilpassede stillas for stamcellene ved å bruke 3D-printing. Det vil erstatte det salt-lignende grapset, og kan være spesielt nyttig for større beindefekter hvor det er mer utfordrende å oppnå stabilitet.

Forskergruppen prøver også ut andre typer materialer til membranen som brukes til å pakke inn stamcellene.

Når det gjelder utsiktene til en fase III-studie med regenerasjon av kjevebein, mener Mustafa det er viktig å vente til pasientene fra pilotstudien er fulgt opp i minst fem år.

Foreløpig er kjevebehandlingen med stamceller dyr – med en prislapp på opp mot 100.000 kroner per pasient. Laboratoriebehandlingen av stamcellene er den viktigste årsaken til de høye kostnadene.

Beinmargen sendes til et avansert laboratorium i Tyskland, hvor stamcellene skilles ut og formerer seg. Bare logistikken frem og tilbake koster mye, for når stamcellene er klare, må de til operasjonsstua i Bergen i løpet av 24 timer.

Forskerne ser derfor frem til byggingen av et nytt laboratorium på Haukeland som vil være rustet til å ta denne jobben - det skal etter planen stå klart i 2017.

– Globalt er det dessuten mange grupper som jobber med protokoller for å produsere celler i bioreaktorsystemer, det vil si automatiske systemer som vil kunne redusere kostnadene ytterligere i fremtiden, sier Mustafa.

Salamander

Innimellom hodeskallene på kontoret til Gjerde henger det også mange dekorative øgler.

Oralkirurgen snakker om salamanderne som har en fantastisk evne til regenerasjon. De kan for eksempel bygge opp igjen en fot de har mistet.

– Det er langt frem før vi finner den hemmeligheten. Men vi er på vei! sier hun. 

Kommentarer (2)

Kommentarer (2)