Figuren viser virkningsmekanismen ved hemming av sjekkpunktet CTLA-4. Immunforsvarets T-celler er i stand til å angripe og drepe fremmedlegemer i kroppen vår, for eksempel bakterier, virus og sopp (antigener). Når antigenet blir presentert for en T-celle i lymfeknutene aktiveres T-cellen. Immunforsvaret har innebyggede sjekkpunkter som gjør at immunforsvaret kan slås av igjen. Hvis sjekkpunktet CTLA-4 aktiveres blir T-cellene ikke lenger aktivert til angrep. (Bilde: TU)
Figuren viser virkningsmekanismen ved hemming av sjekkpunktet PD-1. Et antigen kan også komme fra en kreftcelle. En aktivert T-celle angriper kreftcellene og dreper dem. Hvis sjekkpunktet PD-1 aktiveres vil T-cellene ikke angripe kreftcellene. På den måten kan vi utnytte funksjonene til sjekkpunkthemming til å hjelpe immunforsvaret slik at det bekjemper kreften. (Bilde: Dam, Henrik)

DEN NYE KREFTMEDISINEN - IMMUNTERAPI - GORDON FREEMAN

Kreftlegende: Immunterapi vil dominere kreftbehandlingen om ti år

Gordon Freeman sammenligner immunterapi med et maskingevær.

Sjekker du Wikipedia for navnet Dr. Gordon Freeman, kommer du til hovedkarakteren i spillet Half-Life. Sikkert viktig for mange, men den virkelige Dr. Gordon Freeman, som er professor i medisin ved Harvard Medical School, er nok en særdeles mye viktigere kar for de fleste.

Dette er mannen som fant proteinene PD-1 og PDL-1. PD står for programmert død, altså celledød.

På 90-tallet oppdaget man at kreftceller har slike proteiner på overflaten, og at disse gjør at kreftcellene kan unngå å bli drept av T-cellene i immunsystemet vårt.

Vi får kreft hele tiden

Tanken om å bruke immunterapi i kreftbehandling er ikke ny, forteller Freeman til Teknisk Ukeblad. Allerede for hundre år siden, da vi begynte å få litt innsikt i hvordan kroppens forsvarsmekanisme fungerer, skjønte vi at den også sloss mot kreft.

Men det skulle gå lang tid og kreve svært mye dypere kunnskap før vi kunne utnytte immunsystemet i kreftbehandlingen. Det viste seg å være veldig vanskelig å stimulere immunsystemet slik at det ble mer aggressivt overfor kreften.

– Celler muterer hele tiden, og i de aller fleste tilfeller klarer kroppens immunsystem å ta seg av slike celler, forteller Freeman.

– Sånn sett får vi alle kreft veldig mange ganger gjennom livet. For eksempel: Når solen skinner på huden vår oppstår tusenvis av mutasjoner. Disse ser immunsystemet som trusler og eliminerer dem. Problemet oppstår når mutasjonene er av en slik art at de går under radaren til immunsystemet, sier han.

– Vi oppdaget da at immunsystemet skrudde av deler av immunresponsen. Mens det fungerte som det skulle på virus og bakterier, fungerte det ikke på kreften. Kreftcellene får til dette ved å bruke proteinene vi kalte PD-1 og PDL-1.

– De fungerer som en slags lås- og nøkkelmekanisme som gjør at kreftcellene ikke blir oppdaget. Hvis vi sørger for at nøkkelen og låsen ikke passer sammen, så oppheves «benådningen» av kreftcellene slik at T-cellene kan oppdage og drepe dem, forklarer Freeman.

Mekanismen Freeman oppdaget, er den viktigste måten kreftcellene unngår å bli oppdaget av immunsystemet på. Men han kjenner til minst ti andre metoder som de svært uønskede mutasjonene bruker for å skjule seg.

Artikkelen fortsetter under bildet.

Kreftens verste fiende: Professor i medisin ved Harvard Medical School, dr. Gordon Freeman avdekket fundamentale mekanismer i hvordan kreftceller unngår å bli oppdaget av immunsystemet. Det gjør at vi nå kan bygge et helt nytt våpenarsenal mot den fryktede sykdommen.
Professor i medisin ved Harvard Medical School, dr. Gordon Freeman er kreftens verste fiende. Han avdekket fundamentale mekanismer for hvordan kreftceller unngår å bli oppdaget av immunsystemet. Det gjør at vi nå kan bygge et helt nytt våpenarsenal mot den fryktede sykdommen. ORV

Sentrale oppdagelser

PD-1 er blitt kalt den viktigste kreftmedisinen i historien. Det er prøvd ut på rundt 25 ulike krefttyper, og ser ut til å ha effekt på rundt 20 av dem. Blant kreftformene den ikke virket på, var kreft i prostata og bukspyttkjertel, og et par utbredte typer tykktarmkreft.

Immunsystemet er rene Sareptas krukke, og kan utnyttes på stadig flere måter til å ta knekken på kreft. Freemans oppdagelser er helt sentrale i arbeidet som pågår med å bekjempe den fryktede sykdommen.

Alle de store farmasøytiske bedriftene jobber med å utvikle ulike former for immunterapeutiske medisiner. I Norge er et titalls små selskaper med på utviklingen, og de er på ulike stadier av utvikling og klinisk utprøving.

Dette er ikke medisiner som kurerer kreft på bred basis, forteller Freeman.

– Vi har utviklet medisiner som er effektive mot hud-, lunge- og blærekreft – altså mot noen av de verste kreftvariantene vi rammes av. Men en enkelt behandling kan ikke hjelpe alle. Vi har observert at mellom 10 og 20 prosent av pasientene blir helt helt friske.

– Men vi ser vi at en kombinasjon av to eller flere immunmedisiner kan øke andelen opp til rundt 80 prosent, sier han.

Stadig bedre medisiner

Den første medisinen mot hudkreft, CTLF-4, ble utviklet for ca 15 år siden. Den ble godkjent i USA i 2011 og ble tatt i bruk i Norge i 2014. Den virker på rundt 20 prosent av pasientene, og man erfarte at pasienter som ble behandlet i mindre enn et år, og som var i live etter tre år, ville ha svært stor overlevelse også i årene etter. 

Problemet er at denne medisinen kan ha moderate til alvorlige bivirkninger som ofte må behandles på sykehus.

– De neste medisinene som kom, var slike som blokkerte PD-1 eller PDL-1, altså nøkkelen eller nøkkelhullet. Slike medisiner bekjemper ikke kreften, men sørger for at immunsystemet kan gjøre jobben sin, forklarer Freeman.

– PDL-1 var et protein vi fant på overflaten til kreftcellene, og vi forsto da at kreftcellene hadde en mekanisme de brukte for å unngå å bli oppdaget av immunsystemet.

– De farmasøytiske bedriftene brukte dette til å utvikle antistoffer som blokkerte denne mekanismen, og de blottla kreftcellene for immunsystemet. Her fikk vi en responsrate på 20 til 40 prosent, både ved hud-, lunge- og nyrekreft, forteller Freeman.

Grunnen til at disse medisinene ikke er hundre prosent effektive, er vet man ikke helt. Trolig skyldes det at kreftcellene også bruker andre mekanismer for å unngå å bli oppdaget.

Personlig kreftmedisin

For tiden jobbes det også mye med å utvikle personlig tilpasset kreftmedisin. Alle personer har litt ulike krefttyper, og i tillegg er alle kreftceller i hudkreft forskjellige fra hverandre. Har man ti milliarder kreftceller i kroppen har alle litt ulike spekter av mutasjoner.

– Det gjør det vanskelig. Selv om vi dreper 99,999 prosent av alle kreftcellene i kroppen, står vi likevel igjen med et lite antall som kan utvikle seg videre. Dette er Darwins evolusjonsteori som utfolder seg i praksis inne i kroppen vår, sier Freeman.

– Heldigvis kan immunforsvaret vårt tilpasse seg raskt. Det har milliarder av T-celler som alle ser ulike ting, og milliarder på milliarder av antistoffer som også tar seg av ulike trusler, forteller professoren.

Han beskriver kampen mellom kreften og immunforsvaret som kampen mellom et system som utvikler seg og bekjemper et annet system som utvikler seg.

– Og det fungerer overaskende godt når vi fjerner bremsene i immunsystemet. Til nå er det gjort 55 000 kliniske tester i USA, Europa og Japan, forteller han.

Lunge- og hudkreft har vært blant de mest dødelige kreftformene fordi de har hatt så mange mutasjoner og utviklet seg videre så raskt. Det har gjort det svært vanskelig å overvinne sykdommen med tradisjonell behandling som har angrepet et definert mål.

– Immunterapi snur dette problemet på hodet. Jo flere mål jo bedre. Dette er ikke et «gevær». Dette er «maskingevær» som til og med kan utvikle seg mens det smeller, sier Freeman.

Tror medisiner blir billigere

Ingen kan ha unngått å legge merke til den voldsomme prisen på moderne kreftmedisiner. Freeman håper den vil gå kraftig ned når det blir flere medisiner og mer konkurranse, men han understreker også at behandlingen med disse medisinene også betyr store kostnadsreduksjoner.

– Jeg synes det er viktigere å fokusere på at vi har fått et nytt fantastisk hjelpemiddel enn på prisen, sier Freeman. Folk som får denne typen behandling, må ta noen sprøyter av og til. De kan fortsette å jobbe i stedet for å ligge på sykehus, som jo heller ikke er billig.

– For ikke å snakke om alt vi sparer familien og andre for, sier han.

Immunterapi har på kort tid kommet til som et viktig verktøy mot kreft, i tillegg til kirurgi, stråling og cellegift. Og det er på dette området utviklingen går raskest.

– Om ti år er dette den dominerende behandlingen for svært mange kreftformer, avslutter Freeman før han må haste av gårde for å rekke flytoget.