Tester: NTNU-forskerne Catherine Taylor Nordgård og Kurt I. Draget tilsetter nanokuler i slim for å se om de har klart å påvirke det til å slippe gjennom store medisinmolekyler. Foto: Per Henning/NTNU

COMPACT - BIOLOGICS

Her utvikles fremtidens medisiner

  • Industri

Det er sjelden kost at konkurrerende farmasøytiske selskaper slår sammen krefter.

I det store, europeiske forskningsprosjektet Compact, samarbeider forskningsinstitusjoner, bioteknologiselskaper og legemiddelfirmaer som Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline, Novo Nordisk og Pfizer. Budsjettrammen er 225 millioner kroner.

De nye biologiske medisinene, kalt biologics, har stort potensial, men det er avgjørende å finne enklere leveringsruter for dem i kroppen. Hvorfor er de så spesielle?

Store molekyler

Mange sykdommer skyldes at viktige stoffer i kroppen ikke blir produsert eller virker som de skal.

Pasienter med diabetes produserer for eksempel ikke insulin – et viktig peptidhormon. Det må tilføres utenfra.

I starten ble insulin hentet fra bukspyttkjertler fra storfe, svin eller fisk. Siden 1980-tallet har det blitt fremstilt kunstig ved bruk av genetisk modifiserte organismer som sopp, gjær og bakterier.

Fordi insulin-molekylene er sårbare for nedbryting, må de rett inn i blodbanen med en sprøyte. De kan ikke leveres i en pille som må reise gjennom den nådeløse magesekken.

Dette prinsippet gjelder generelt for biologics – farmasøytiske produkter laget av biologiske molekyler, som for eksempel proteiner, peptider eller DNA.

– De er veldig store, sammenlignet med klassiske farmasøytiske molekyler. Det gjør dem ekstremt sårbare i et biologisk miljø, forklarer Catherine Taylor Nordgård, forsker ved Institutt for bioteknologi ved NTNU.

Hun og kollega Kurt I. Draget ved samme institutt, utgjør eneste norske deltagelse i Compact-prosjektet.

– Kroppen bryter ned de fremmede molekylene av denne typen. For å bruke dem i medisiner, må de beskyttes. Det blir litt som å sørge for en god innpakning hvis du skal sende glass i posten, sier Nordgård.

Les også: Her ligger fremtidens antibiotika

NTNU-forskerne bruker for eksempel slim fra tynntarm hos gris, som i dette prøverøret, til å teste nye leveringsløsninger for biologiske medisiner. (Foto: Kurt I. Draget)

Kostbare

Andre eksempler på biologics er vaksiner, veksthormoner, antistoffer og genterapi.

Det er snakk om en klasse medikamenter som har hatt betydelig innvirkning på felter som revmatologi, kreftbehandling, behandling av hjerte- og karsykdommer, fordøyelsessystemet og nevrologiske sykdommer.

Kostnadene har samtidig vært en stor bekymring. Siden biologics i dag må leveres rett i blodstrømmen, og gjerne brukes til å behandle kroniske sykdommer, har prislappen vært dramatisk mye høyere enn for konvensjonelle medisiner.

Pasienten må som regel få medisinen på sykehuset. Både industri og helsevesen ønsker nye metoder for å levere de store molekylene i kroppen.

– Tradisjonelle legemidler har vært småmolekylære, men med større molekyler kan man få mer spesifikke effekter. De virker i større grad der de skal, og ikke på alle mulige andre steder i kroppen. En bivirkning er effekten av et legemiddel på et galt sted, kommenterer Sverre Arne Sande, professor ved Farmasøytisk institutt ved Universitetet i Oslo. Han er ikke tilknyttet Compact-prosjektet.

Les også: Denne geléen skal lege dine sår

Mer effektive

Nordgård understreker også at de biologiske medisinene er mer effektive og har en bedre sikkerhetsprofil enn klassiske medisiner.

Genterapi stiller i en egen kategori, og er en stor del av forklaringen på legemiddelselskapenes forhåpninger til dette feltet. Slik terapi er stort sett på utprøvingsstadiet og har et uavklart risikobilde.

– Av alle medisinske stoffer som blir testet på mennesker, er det bare 10 prosent som faktisk kommer på markedet. Av de klassiske, små molekylene, kom bare to prosent gjennom nåløyet i perioden 2007–2011. For de biologiske medisinene var tallet 11 prosent, ifølge statistikk for medisiner godkjent av amerikanske Food and Drug Administration (FDA), forteller Nordgård.

– Når biologiske medisiner feiler, er det gjerne fordi det er vanskelig å få dem inn i kroppen – ikke fordi de er farlige eller ikke virker, sier hun.

Les også: Sjekk fremtidens behandlinger på sykehuset

Bedre bioteknologi

Kunnskapen om at biologics fungerer bare de kommer frem, at de er mer treffsikre og gir mindre bivirkninger, er altså ikke ny. Det er heller ikke jakten på smarte leveringsmetoder.

– Ønsket om en innpakning man bare kan putte virkestoff inn i, sette en adresse på og sende inn i kroppen, er en gammel idé, primært lansert av Paul Ehrich, som kalte den «die magische Kugel», sier Sande, og fortsetter

– Det nye er verktøyene. I dag har vi større kjennskap til cellenes reseptorer, som kan binde medisinske virkestoffer og hjelpestoffer. Denne typen målstyring gjør at man kan skreddersy biologiske medisiner i større grad.

En annen viktig faktor er utviklingen innen bioteknologi, som har gitt bedre muligheter til å fremstille store molekyler syntetisk – såkalt rekombinant DNA-teknologi.

– Det grensesprengende ligger i at vi faktisk kan lage disse molekylære strukturene i stor skala, sier Sande.

Tørke i klassisk farmasiForstørret: Mobile og immobile nanopartikler i slim, avbildet med konfokalmikroskop. Strekene viser partikkelbanene, altså hvor partiklene har beveget seg i et gitt tidsrom. Bilde: Catherine Taylor Nordgård

Tørke i klassisk farmasi

I tillegg kommer de økende vanskelighetene med å finne nye medisiner av typen småmolekylære stoffer.

– Mulighetene begynner å tørke ut i den klassiske farmasøytiske verden. Ting har forandret seg veldig i det siste, og antallet nye, godkjente stoffer går kraftig ned, sier Nordgård.

I perioden 1990–1994 ble 210 nye stoffer godkjent av FDA, mens det bare kom 133 nye på lista fra 2005 til 2010. Forklaringen er blant annet at utvikling av nye stoffer blir stadig vanskeligere.

– Bivirkningene er ofte uakseptabelt store. Det er behov for en ny type medisiner og en ny type aktivitet, sier Nordgård.

– Legemiddelfirmaene har også blitt mer forsiktige. Å utvikle et nytt stoff krever enorme ressurser. Det skal testes på alle mulige bauger og kanter, noe som tar lang tid og er veldig kostbart, sier Sande.

Les også: – Av 20000 molekyler som testes i dyr, vil kun ti bli testet i mennesker

Forretningshemmeligheter

Eventuelle pasientvennlige leveringsveier for biologiske medisiner vil kunne åpne opp et nytt felt. I det europeiske prosjektet holder legemiddelfirmaene kortene tett til brystet.

Forskerne ved NTNU får ikke jobbe med nye molekyler som selskapene har forhåpninger til.

– Det er forretningshemmeligheter. Vi jobber med modellproteiner, -peptider og -DNA, som pakkes inn i nyutviklede nanobærere. Vi prøver å få disse gjennom kroppens barrierer. Ideen er å komme opp med systemer som fungerer, og som selskapene kan ta videre og teste med nyutviklede biologiske medisiner, sier Nordgård.

Barrierer

Men kroppen er flink til å beskytte seg selv, og har mange forsvarsmekanismer.

Hjernen er for eksempel veldig godt beskyttet gjennom blod-hjerne-barrieren. Slimet i lungene eller mage-tarmsystemet, og membraner i cellene, er andre eksempler.

– At det er så mange barrierer, forklarer hvorfor vi trenger et stort samarbeid. Ett farmasiselskap kommer ikke til å løse dette alene, sier Nordgård.

NTNU-forskerne jobber med slimbarrierer i lungene og tarmen. De har en teknologi som allerede er under utprøving på pasienter med cystisk fibrose.

Det dreier seg om et alginat-fragment fra tare, som pustes inn og gir bedre mobilitet av lungeslim.

– Det gjør også hulrommene i slimnettverket større, og vi har tenkt at det kan utnyttes i levering av biologiske medisiner, sier Nordgård.

Viktig slim

Hun beskriver slim som en av naturens suksesshistorier – det finnes i alt fra mennesker og pattedyr til snegler og koraller. Uten slim kan vi ikke puste, spise eller reprodusere.

Substansen er klebrig og fanger opp ting. Mens for eksempel små paracetamol-molekyler går rett gjennom, blir de store partiklene oppfattet som farlige.

Medisinske molekyler på størrelse med virus, bakterier eller støvpartikler trenger hjelp. Kanskje virker det skummelt å åpne kroppens forsvar på denne måten, men teknologien setter døren på gløtt i bare en liten periode.

– Vi tukler ikke med kroppens evne til å produsere slim. Folk produserer lett 10 liter om dagen, så det kommer stadig nytt, og slimet som påvirkes blir borte. Vi åpner et lite vindu og lar medisinene komme gjennom, så lar vi vinduet lukke seg igjen, forklarer Nordgård.

Les også:

Mobiltelefonen skal avsløre demens

Vil lage ibuprofen med 3D-printer

Her er din nye kreftlege